Estudos anteriores demonstraram que a fluoxetina, além de seu efeito como antidepressivo, atua nas membranas celulares, com foco principal nos esfingolipídios, causando lesões. Uma pesquisa coordenada por Carlos Sorgi demonstrou que o medicamento pode inibir o eixo dependente da esfingomielinase ácida (Asmase-Cer), uma enzima que metaboliza a esfingomielina (tipo de esfingomielina) em ceramida. A remodelação dos esfingolipídios é acompanhada pela atenuação de componentes pró-inflamatórios, como a interleucina IL-6, IL-1β, que participam da tempestade de citocinas. Segundo os pesquisadores, as alterações observadas indicam correlação com redução na ativação de macrófagos.
As ceramidas atuam como mediadores inflamatórios, que tradicionalmente promovem a morte celular, respasta inflamatória e extravasamento vascular. Ao bloquear sua produção, outros produtos de esfingolipídios são aumentados, como esfingomielina (SM) e esfingosina-1-fosfato (S1P), que possuem funções distintas na resposta de membrana e redução de intensidade. Em teoria, esses produtos ficaram acumulados nos macrófagos e “cegos” como células do reconhecimento e fusão do vírus. Assim, as modificações na classe dos lipídios reestabelecem a homeostase (o processo de autorregulação pelo qual os sistemas biológicos mantêm a estabilidade da entidade se ajustada às mutações nas condições externas) e racciam um estado inflamatório equilibrado.
Enquanto os antiinflamatórios tradicionais atuam diretamente nos eventos finais da resposta inflamatória e nos sintomas da doença, a fluoxetina atua na entrada e no início do reconhecimento do vírus, ou seja, desativa o ponto de partida. Carlos Sorgi explica que o medicamento funciona antes da montagem do processo de inflamação. “É como se as células commèsassem a ficar blindadas para o reconhecimento e para a fusão de vírus”, completa.
Além de atuar na defesa do organismo, os macrófagos estão ligados à origem das vesículas extracelulares (VEs), que atuam no transporte de comunicação entre as células. Durante este processo, elas podem induzir outras células, mesmo que não infectadas, e ter comportamentos relacionados à ativação inflamatória. Segundo Sorgi, “é como se as vesículas extracelulares fossem um jeito da célula infectada propagar informações de perigo nas redondezas, mesmo para os vizinhos que ainda não guegaram a ver o vírus”. É o que acontece com os macrófagos infectados pelo vírus sars-cov-2.
Levando em consideração o papel dos VEs na comunicação intercelular e na propagação de sinais inflamatórios durante infecções virais, os pesquisadores investigaram como a medicação poderia modular sua biogênese. Os resultados da pesquisa revelaram que a diminuição da ativação dos macrófagos tratados pela fluoxetina não altera a quantidade de produção, mas modifica sua composição de biomoléculas, especialmente lipídios, levando a diferentes efeitos funcionais nas células receptoras ao redor.
Ao não bloquear a produção da vesícula e sim alterar a sua comunicação, a inflamação nas células vizinhas também é influenciada.
A pesquisadora destaca que os resultados se baseiam em dois pilares. Por um lado, a falta de ceramida modula a membrana celular e não deixa o vírus ser reconhecido especificamente. E, por outro lado, o conteúdo das VEs se torna menos inflamatório. São estes pontos que perimiris que a covid-19 não evolui para um quadro grave em pacientes que utilizam fluoxetina.
Durante a pandemia, pesquisa mostrou que pacientes que contraíram a covid-19 e fizeram uso de fluoxetina e fluvoxamina não desenvolviam quadros mais graves da doença. Sorgi diz que “os pacientes que receberam fluoxetina tinham uma forma mais branda de covid-19. Menos pessoas que estão em ambientes com tratamento de fluoxetina são para ITU ou especialmente para infecções específicas”.
Sorgi diz, ainda, que o método pode gerar dúvidas em relação à efetividade do mecanismo de ação, por ser um estudo in vitro, ou seja, não realizado em seres humanos. Porem, segundo ele, os dados revelados pelas pesquisas anteriores ajudam a embasar a parte molecular que foi encontrada agora pelo trabalho. “Já existia um indicativo, agora é possível entender o porquê.”
